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癌症诊疗新但愿！Science：甩掉癌细胞中迷漫染色体可驻守肿瘤滋长！

染色体拷贝数变化，也称为非整倍体，是肿瘤基因组遍及存在的特征。天然非整倍体在癌症中的遍及存在已有一个多世纪的历史，但非整倍体在肿瘤发展中的作用仍然存在争议。在昔时的40年里，癌症接头东谈主员通过使用分子遗传学的方法器用，包括基因的过抒发、敲低和突变等技能，来长远了解好多单个癌基因或抑癌基因的作用，举例，KRAS和TP53等基因的生物学功能的剖释就离不开单基因的操作，与此同期，在对单个癌症基因的接头中，科研东谈主员发现了一种被称为“癌基因成瘾”的孤高，也即其中单个癌基因的丢失或扼制足以扼制癌症发生或发展。举例，KRAS突变导致胰腺癌的发展，而况在“KRAS成瘾”胰腺肿瘤中使KRAS的抒发着落会阻止滋长并触发细胞凋一火。

关联词，现存的单基因操作法子无法了解同期影响数百个基因后，在染色体轨范上会发生哪些变化。之前咱们还不明晰从东谈主类癌细胞中甩掉特定非整倍体染色体的着力。然而，现存的癌症基因组测序形状仍是揭示了在东谈主类肿瘤中不雅察到的非整倍性模式并不是实足随即和缭乱的，事实上，像染色体1q和8q（1号和8号染色体的长臂）数目增多这么的特定事件比咱们预期发生的愈加平素。这种非随即性的非整倍性染色体的出现是否也能代表一种癌症“成瘾”的孤高呢？倘要是的话，基于现存的单基因分析工夫又若何杀青染色体轨范上的遗传学扰动呢？

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有东谈主作念到了这少量，2023年7月6日，来自耶鲁大学医学院的接头团队在Science上发表了一篇题为Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers的接头著作，在这项职责中，接头东谈主员选用了一种染色体工程的战略靶向甩掉了迷漫的染色体，落幕发现这会挫伤癌症的发展。这也说明，接受性地靶向特殊的染色体可能会为诊疗癌症提供一种新路线。

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为了测定是哪些特定染色体数目在癌症发展早期增多，接头东谈主员用种种本肿瘤测序数据来详情癌症进化中体细胞拷贝数蜕变（SCNA）的相对时刻，作家要点打听了乳腺癌和玄色素瘤细胞中染色体数的变化，值得爽快的是，染色体1q的身影最初浮出水面，其数目的增多是乳腺癌进化中发生的第一次拷贝数蜕变，这些增多亦然玄色素瘤进化中的第一个蜕变。正如前东谈主在致癌点突变中不雅察到的那样，特定的染色体增多以一定的时刻端正发生，作家揣测在肿瘤发生早期抓续取得的非整倍性可能会增强癌症的合适性。除此以外，高水平的非整倍性平素与癌症患者预后不良推敲，特定的染色体数增多事件，荒芜是波及染色体1q区域，是疾病进展风险的可靠泛癌秀丽物。

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为了进行与非整倍体的可比测定，接头东谈主员创建了一组统称为ReDACT(Restoring Disomy in Aneuploid cells using CRISPR Targeting)的法子，也即使用CRISPR靶向收复非整倍体细胞，使其再行变为二倍体细胞（图一）。通过这种法子，接头东谈主员告捷创建了失去特定非整倍体染色体的东谈主类细胞系。

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图一：染色体臂靶向缺失的染色体工程战略1

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天然，在创建了这么的工夫后，作家最初关怀的即是染色体1q的非整倍性，在靶向甩掉非整倍体的玄色素瘤细胞系、胃癌细胞系和卵巢癌细胞系中，1q的缺失使染色体1q上编码的基因在RNA水平上平均裁汰了26%，在卵白质水平上裁汰了21%（图二C），这些落幕标明，染色体丢失导致编码在非整倍体染色体上的基因的遍及下调，而况，失去了1q的癌细胞恶性滋长的速率彰着被扼制（图二D）。

图二：丢失染色体1q-非整倍体的表型效应1

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为了进一步接头指点非整倍体丢失的着力，作家使用ReDACT从A2058玄色素瘤细胞中甩掉了7p或8q染色体的非整倍性，正如预期的那样，7p或8q的缺失导致受影响染色体上编码的基因抒发裁汰。裸鼠的7p和8q二倍体癌细胞皮下植瘤造模暴露，7p或8q非整倍体的丧失导致肿瘤滋长的鸿沟裁汰（图3D）。在测定收尾时，野生型肿瘤平均比7p或8q二倍体细胞酿成的肿瘤大两倍，而A2058野生型和1q二体肿瘤之间的各别为30倍（图3E）。总的来说，这些落幕标明，与7p或8q染色体的多倍体性比较，玄色素瘤细胞对1q多倍体性清楚出更猛进度的“成瘾”，染色体1q的遑急性天然不问可知。

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图三：裸鼠皮下植瘤造模对比1

另外，作家还初步揭示了染色体1q非整倍性成瘾的生物学机制。RNA-seq以及卵白免疫钤记均分析技能标明，染色体1q多倍体扼制p53信号传导，甩掉这种多倍体至少部分不错通过触发p53激活来拮抗恶性滋长。同期，位于染色体1q上的MDM4不错扼制p53的信号传导。

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在了解了非整倍性成瘾这一孤高以后，接头东谈主员并莫得留步于此，基于癌基因成瘾假说是在癌症中使用靶向诊疗的观念基础，作家团队也在推敲非整倍体是否也可能代表某些癌症的弊端？尽然如斯，接受性作用于多倍体细胞的化合物不错用来阻止恶性的非整倍体细胞的滋长，这大约就提议了这些“非整倍体成瘾性”有望被靶向作用匡助确立新式癌症诊疗性战略。

参考文件：

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1. Vishruth Girish et al. ,Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers.Science0,

eadg4521DOI:10.1126/science.adg4521

撰文 | 之予

裁剪 | 小白